转自：美联医邦

 

导读：2017年5月的第一天，FDA批准了第5款PD-1抗体类药物—Imfinzi；同一月，FDA又批准首款不依据肿瘤来源，而是依据生物标志物进行区分的广谱抗肿瘤疗法—PD-1抗体Keytruda。到目前为止，美国FDA批准上市的PD-1/PD-L1抗体药物已达5个。

 

自2013年美国《科学》杂志将癌症免疫治疗评为“重大突破”以来，免疫治疗在针对黑色素瘤、肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌及结直肠癌等的治疗上都取得了令人惊喜的临床进展。

 

 

美国FDA已经上市的5个PD-1/PD-L1免疫药物及其适应症

 

5月1日，FDA批准了阿斯利康旗下的PD-L1抗体药物Imfinzi（durvalumab）；5月23日，FDA批准默沙东公司的肺癌免疫药PD-1抗体Keytruda增加新适应症的补充申请。目前美国已经上市的PD-1/PD-L1抗体药物已达5个，除前面提及的两个之外，还有百时美施贵宝的PD-1抗体Opdivo、罗氏的PD-L1抗体Tecentriq、辉瑞默克联合开发的PD-1抗体Bavencio。

 

以上五种新药目前均未在我国大陆上市。

 

PD-1/PD-L1是什么？

PD-1全名为：Programmed Death 1，即程序化死亡因子，是免疫细胞T细胞表面的受体蛋白。PD-L1全名为：Programmed Death-Ligand 1，即程序化死亡因子受体。

 

“PD-1/PD-L1”是人体免疫系统的重要组成部分-T细胞上的一个药物靶点，针对这一靶点设计的药物可以激活T细胞对肿瘤细胞的免疫作用，从而唤醒患者自身的抗肿瘤效应。

 

肿瘤免疫治疗是通过激活人体自身被肿瘤抑制的免疫细胞来消灭肿瘤细胞。在我们人体的免疫系统中，有一种重要的免疫细胞叫做T细胞，在外界有害物质侵入人体时，T细胞通常会诱发免疫反应，从而消灭异物。

 

 

 

但是为了避免T细胞在不必要的时候被频繁激活，它自身有着复杂的调节机制，在T细胞的表面上存在着两类蛋白，一类在受到刺激后会引起免疫反应，另一类在受到刺激后会抑制免疫反应。这两种机制共同作用，相互调节，维持着人体免疫系统的平衡。然而狡猾的肿瘤细胞会打破这种平衡，它们的表面有一种结构，可以与T细胞表面抑制免疫反应的蛋白相结合，从而抑制T细胞正常的杀灭有害物质的功能，逃过人体的免疫系统。肿瘤细胞的这种特性叫做肿瘤的免疫逃逸。

 

除了已经批准的5种新药，每天在美国，有几百起和免疫疗法有关的临床试验正在进行中，有的患者单独接受免疫疗法，有的患者还同时接受其他疗法，范围几乎涉及了癌症的所有种类。美国上万的科研工作者，在孜孜不倦的为了治疗癌症这个神圣使命中，探索现有和新的免疫药物，进一步发现这种神奇制剂在不同癌症里面的机制和疗效。接受治疗的患者有希望再活若干年。中国和美国药物临床试验登记与信息公示平台数据显示：2016年中国正在进行的肺癌免疫药临床试验有135例，2016年在美国进行的肺癌免疫药临床试验是中国10多倍，有1996例。仅肺癌免疫药研究这一数据，就体现了两国目前在药物基础研发和临床科研的显著差异。光是关于PD1/PDL1的肺癌免疫药物，美国目前开展的临床试验就有数十种（见下图)

 

 

仅以肺癌为例，正在美国进行中的PD-1/PD-L1的临床试验就数十种（EGFR：表皮生长因子受体；NSCLC：非小细胞肺癌）

 

下面我们盘点一下目前上市的5种新药：

 

1、Keytruda

2014年，FDA批准默沙东的Keytruda用于治疗不可切除或转移的黑色素瘤，是FDA批准的首个PD-1抑制剂。2015年被批准用于晚期黑色素瘤的一线治疗。2016年被批准用于一线治疗治疗PD-L1高表达的（≥50%）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。今年5月，FDA批准了关于Keytruda增加新适应症的补充申请，用于治疗携带一种特定基因特征的任何实体瘤。成为首款不依据肿瘤来源，而是依据生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法。近日《科学》杂志也发表了一重要文章，进一步证实Keytruda作为“广谱抗癌药”的实力。

 

 

Keytruda很多人都称之为“那种吉米·卡特(Jimmy Carter)的药”——前总统卡特使用这种药，配合外科手术和放射疗法，目前没有出现复发迹象，尽管黑色素瘤已经扩散到他的肝部和脑部。（☞90岁美国前总统卡特脑部癌细胞消失，让世界再次聚焦PD-1/PD-L1重磅炸弹！）

 

FDA药物评价和研究中心血液学和肿瘤药物办公室主任、肿瘤创新中心主任 Richard Pazdur博士表示：“这是抗癌史上一个重要的首次。到目前为止，FDA一直依据癌症的发病部位批准治疗方法，如肺癌、乳腺癌。现在，我们第一次基于肿瘤生物标志物而不是肿瘤原始位置批准了一个新药。”

 

2、Opdivo

2014年百时美施贵宝的Opdivo（Nivolumab）在日本被批准用于不可切除的黑色素瘤患者，在2014年底被FDA提前三个多月加速批准用于晚期黑色素瘤患者。2015年FDA扩大其适应症，用于治疗晚期肾细胞癌患者。2016年11月被批准治疗头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）患者。目前Opdivo的适应症包括五个癌种。（☞肿瘤新药：免疫疗法Opdivo）

 

 

3、Tecentriq

罗氏的Tecentrip（Atezolizumab）于2016年5月获批用于尿路上皮癌（膀胱癌），是第一个上市的PD-L1抑制剂。2016年10月被批准用于治疗靶向药、化疗失败的非小细胞肺癌患者。Tecentriq此前获得FDA突破性药物、加速审批、优先审批等多重地位。

 

 

4、 Bavencio

2017年3月，辉瑞（Pfizer）和德国默克（Merck Drugs & Biotechnology）生产的Bavencio(avelumab)20mg/ml注射液以优先审评的方式获得FDA加速批准上市，用于治疗12岁以上青少年及成人转移性默克尔细胞癌（Merkel Cell Carcinoma）患者。Bavencio获得过FDA授予的突破性药物资格，是全球第4个上市的PD-1/PD-L1类药物，也是第一个获批治疗转移性默克尔细胞癌的PD-L1单抗

 

 

5、Imfinzi

5月1日，FDA加速批准了英国和瑞士阿斯利康生产的Imfinzi(Durvalumab)，用于治疗在含铂化疗期间或之后或在含铂新辅助或辅助化疗12个月之内病情恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌。Imfinzi是第五个上市的PD- L1的阻断抗体类药物。

 

 

此次批准是基于一项临床研究的有效结果。该研究纳入了在含铂化疗之后病情恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。结果显示，Durvalumab治疗的客观有效率为17％。中位有效持续时间尚未达到，有效持续时间从0.9个多月至19.9个多月。Durvalumab治疗的客观有效率在PD -L1高表达的患者为26.3％，在PD -L1低或无表达的患者为4.1％。

 

免疫治疗为癌症患者带来了福音，PD-1／PD-L1的适应症探索越来越广，不光是非小细胞肺癌和最初的黑色素瘤，其疗效在霍奇金淋巴瘤、肾癌、胃癌、肛门癌、肝癌、结直肠癌等类型都已经取得了较好的临床试验结果。

 

在美国，每天有超过7万名科学家在新药研发公司的实验室里辛勤劳作，为了研制出能够令人类战胜疾病保持健康的新药，他们不惜花费长达数十年的时间与精力。长期以来，这些科学家从事着科学发现最前沿的工作，加之美国药品研发数百亿美金的经费支持，使美国新药研发科技水平处于世界首屈一指的地位。